-80℃存儲CCIT方法開發

無菌藥品,如活病毒疫苗、基因療法和含有活性細胞的產品通常需要在-80℃或低溫溫度(-196℃)下進行深冷藏存,以保持穩定性和活性。這些儲存條件對包裝部件構成挑戰,特別是傳統上用于包裝這些產品的西林瓶/橡膠塞組合的密封性能。因此,需要用成熟的容器密封完整性(CCI)測試方法來證明在深冷藏存和運輸過程中的密封完整性, 本文描述了在-80℃處儲存西林瓶的測試方法的開發。

當橡膠塞暴露在超低溫度下時它有失去彈性和變脆的風險,包裝材料(玻璃、橡膠、金屬卷曲)的熱膨脹系數不同意味著包裝部件以不同的速度收縮,可能導致材料界面的間隙,這些因素可能導致泄露,但在這個過程中泄漏通常是短暫的,當西林瓶被帶到室溫時,橡膠塞恢復彈性,包裝部件恢復其初始形式,西林瓶被重新密封, 這使得這些類型的缺陷很難被找到和監視。

檢測這些缺陷的一種方法是使用頂空氣體侵入方法,使用示蹤氣體如二氧化碳存在于儲存西林瓶的冰箱中,在環境條件下二氧化碳的濃度很低,很少用作頂空填充氣體,當溫度下降到-80℃時,由于溫度的降低頂空內產生部分真空,如果存在泄漏,則儲存環境中的二氧化碳將流入瓶頂空,如前所述,當西林瓶被帶到室溫環境下,泄漏可以重新密封,捕獲儲存環境中的冷二氧化碳,同時也會在西林瓶升溫時產生壓力的增加。

因此,從低溫環境取出的泄漏的西林瓶可以通過測量西林瓶中二氧化碳水平的升高來識別。

 

這種用于CCI測試的頂空氣體侵入方法可以在產品生命周期的開發階段使用,包括在包裝組件的初始選擇期間,以確定特定的塞和西林瓶組合是否適合冷藏。

 

案例研究

表1 表明了選擇了兩個不同的西林瓶,一個2R玻璃瓶和一個2mL聚合物西林瓶,兩者都使用相同的注射塞和卷曲帽,還包括完整西林瓶樣品以及三組不同的激光打孔陽性對照西林瓶,西林瓶在塞密封界面有鎢微線,西林瓶用針穿過塞,陽性對照應根據預期缺陷的位置選擇,并應包括不同漏孔大小,以確認特定西林瓶/塞配置方法的檢測極限。

使用表1中描述的樣本集進行了一項研究, 兩個樣本一個保存7天,另一個保存30天,都放在一個二氧化碳富集的-80℃冷柜中。這兩個不同的時間點可以觀察此方法對時間的依賴性(即哪些泄漏可以在7天內檢測到,西林瓶儲存的時間越長,是否產生更多的泄漏等等 ), 儲存樣品的-80℃冷柜包括一盒干冰,以建立一個二氧化碳富集環境,然后再放置瓶子。采用FMS-二氧化碳頂空分析儀進行測量,本儀器采用激光吸收光譜技術測量西林瓶頂空中二氧化碳的含量。在每次測量前,測量一組包含NIST可追蹤氣體混合物的火焰密封二氧化碳標準,以驗證儀器的性能。圖1顯示了儀器在0~700.5Torr之間的線性,在儲存之前對所有瓶子進行初始t0測量,以確定基線二氧化碳分壓。

圖1:測得的二氧化碳分壓與用NIST可追蹤的氣體組合物在已知的總壓力下制造的火焰密封標樣的預期二氧化碳分壓。數據的線性擬合確認了二氧化碳分壓在0至700 Torr范圍內的系統響應線性(線性擬合系數R2> 0.9999)。

 

 

圖2顯示了儲存7天和儲存30天的樣本從初始T0測量開始的頂空二氧化碳含量變化。所有西林瓶的初始頂空二氧化碳含量與環境大氣條件一致(~1Torr)。一旦在指定的儲存期從冰箱中取出,所有的西林瓶都在環境條件下解凍大約1小時,然后再進行測量。 

圖2:在富集的二氧化碳-80℃冷柜中儲存7 天或30天后,兩種西林瓶類型的頂空二氧化碳含量發生變化。

 

參考圖2,在兩個儲存期內,總陽性對照證實了-80°C冷凍柜中富含二氧化碳,此外,所有用金屬絲制備的陽性對照物顯示二氧化碳含量增加,證實該方法能夠在儲存7天內檢測出缺陷。同樣,所有激光打孔陽性對照西林瓶都含有二氧化碳,可達2µm(測試的最小缺陷),最后,兩種類型瓶子所有完整的西林瓶樣品均保持容器密封完整性,西林瓶類型和儲存時間都與泄漏的增加無關。

 

圖3總結了需要80°C存儲的產品的另一項包裝開發研究的結果,在-80°C冷凍柜(富含二氧化碳的環境)中儲存一周后,完整的西林瓶樣品也存在幾處泄漏,特別是瓶塞組合2樣品在-80°C儲存期間出現多個CCI故障,其余兩個瓶塞組合各出現一個CCI故障,研究案例強調了用于冷藏的每個瓶塞組合應進行CCI測試。

圖3:使用頂空二氧化碳氣體侵入法進行CCIT的包裝開發研究的示例數據

 

意識到用示蹤氣體灌滿儲存室或解凍西林瓶可能不可行,CCI測試方法可以將冷凍西林瓶轉移到裝滿干冰的箱子,并儲存起來幾天了。這種設置依賴于二氧化碳擴散流(沒有總壓差)到泄漏的西林瓶中,因此檢測泄漏可能需要更長的時間,但它不需要用二氧化碳灌滿儲存室。在數小時/天之后,就可以測量其頂空二氧化碳含量。此設置可用于測試從GMP冷凍室采集的產品樣品,并研究運輸對干冰的影響。

 

綜上所述,頂空氣體侵入測試可以用來評估儲存在-80℃處的西林瓶的CCI,二氧化碳可以作為示蹤氣體,通過將冷凍機裝滿干冰,并在特定的儲存期后分析頂空二氧化碳含量。或者,西林瓶可以儲存在-80℃冷柜中,并轉移到裝滿干冰的箱子,作為模擬運輸過程的一種方法。這些測試可以在各種各樣的西林瓶配置上執行,可以在整個產品生命周期中使用。

 

利用激光頂空分析,對儲存在-80℃的西林瓶進行CCI氣體侵入測試的特點包括:

 

•   測量是分析性的、快速的、無損的

•   能夠檢測在深冷藏存過程中(暫時)泄漏的西林瓶

•   可以對冷凍產品進行測量

•   該技術是一個成熟的驗證容器封閉完整性測試方法

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